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GPR40项目
              糖尿病及其并发症是一种严重危害人类健康,且发病率极高的疾病。根据IMS预测,未来10-20年糖尿病患病人数将居所有疾病之首,尤其是亚洲地区,糖尿病患者人数和复合增速将快速上升,到2020年中国糖尿病患者人数将高达1.5亿,为全球糖尿病患者最多的国家。糖尿病的高发病率催生出潜力巨大的糖尿病用药市场,全球糖尿病药品市场每年以10%~15%的速度增长。
       GTP 结合蛋白偶联受体40(GTP-binding protein coupling receptor 40,GPR40)是近年来发现的一个七次跨膜受体。通过对大鼠各个组织的研究发现,GPR40 在胰腺组织中大量表达,其表达水平与胆囊收缩素A型受体(CCKAR)相当,是胰腺组织细胞内高水平表达的受体之一,这说明GPR40 在胰腺组织中是一种非常重要的受体。在高浓度葡萄糖存在的情况下,自由脂肪酸(free fatty acid, FFA)能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40 放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。FFA与GPR40结合以后诱导激活Gα蛋白,进而激活磷酯酶Cβ(PLC) ,促进细胞膜上的磷酰酯肌醇二磷酸水解,生成两种第二信使物质——三磷酸肌醇(PI3)和甘油二酯(DAG)。三磷酸肌醇在胞浆内可以识别内质网上的三磷酸肌醇受体,并与之结合,继而诱导内质网上Ca2+ 通道开放,将内质网中的Ca2+释放入胞液中。内质网上Ca2+ 的释放将会进一步打开电压控制的L 型Ca2+通道,使细胞外Ca2+ 内流,引起细胞内胰岛素的外排,从而放大胰岛素分泌。因此,针对一些胰岛素分泌不足的病人,可以开发高效的GPR40 激动剂,刺激人体胰腺组织分泌胰岛素,减少由于体内胰岛素分泌不足而引起的各种病症。
       针对上述糖尿病患者治疗需求,本公司自主设计、合成、筛选和开发的化合物HXP0057是一种选择性GPR40(属于G-蛋白偶联受体中的一种)激动剂,具有介导游离脂肪酸(FFAs)对β细胞胰岛素分泌功能调节的作用,以此机制来作为用于胰岛素促分泌剂或用于预防或治疗糖尿病等的药物,国内外尚无同类产品上市。该类药物与格列美脲(磺脲类药物)不同,它能显著改善2型糖尿病患者的血糖浓度,同时使低血糖发生风险降到最小。
       HXP0057临床候选药物分子是我公司拥有自主知识产权的从未报道过的全新化合物,已对其化学结构及其在治疗糖尿病或其他任何疾病方面的应用向国家专利局申请专利保护(受理号:201210475816.0)。同时我们已经进行PCT专利申请(国际申请号:PCT/CN2014/084979),以确保其全球范围内的专利保护。
       目前已完成化合物的设计、合成路线的打通、工艺优化以及药效的确认和初步药学、安全性评价,正在进行原料药中试放大和质量标准建立。HXP0057消旋体体外激动GPR40受体活性实验结果显示其具有显著的生物活性;正常ICR小鼠糖耐量试验结果显示其降糖活性显著,优于日本武田的TAK-875;膳食诱导加STZ注射糖尿病大鼠模型实验发现HXP0057消旋体能明显改善糖尿病模型大鼠OGTT水平,降低FBG和随机血糖,显著降低糖化血红蛋白,效果与二甲双胍类似;膳食诱导加STZ注射糖尿病C57小鼠模型实验发现HXP0057消旋体也能明显改善糖尿病模型小鼠OGTT水平,降低FBG和随机血糖,效果与二甲双胍类似,并显著降低糖化血红蛋白,明显优于二甲双胍以及TAK-875;安全性试验结果显示小鼠单次口服给药3g/kg和5g/kg均无明显中毒反应,也无明显低血糖副作用,大鼠连续给药(3.755mg/kg,30mg/kg,60mg/kg)8周无明显死亡和中毒症状,耐受性良好。初步药代动力学研究显示HXP0057消旋体动物体内达峰时间约为2h,药效维持时间大于6h。
       进一步筛选出单一构型的HXP0057-SS为HXP0057消旋体4种构型中的唯一有效成分,正常ICR小鼠糖耐量试验结果显示其降糖活性显著,膳食诱导加STZ注射糖尿病C57小鼠模型实验发现HXP0057-SS构型能明显改善糖尿病模型小鼠OGTT水平,降低FBG和随机血糖,更显著降低糖化血红蛋白。
       迄今为止,全球尚无以GPR40为靶标的正式上市新药。GPR40 激动剂的疗效,在不同的动物模型以及人体临床试验中已经被确证,多家国际大制药公司有不同的候选药物正在临床试验阶段。虽然原先在本领域的新药开发竞争中处于领先的日本武田制药于2013年12月份宣布中止其候选药物TAK-875的III期临床试验,但是其多年的研究结果进一步揭示了以GRP40为靶标来治疗糖尿病的显著疗效和巨大潜力。TAK-875在临床试验中表现出的肝毒性,被业界基本认定是跟化合物本身相关,而并非跟GRP40机理相关。因此,在TAK-875的临床试验中止后,各个国际大药厂纷纷加速推进本公司内GRP40项目的进展速度,争抢首个GPR40 激动剂新药(first-in-class)上市。