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奥贝胆酸
奥贝胆酸

一、项目简介
(一)产品介绍
        1、产品名称:奥贝胆酸(Obeticholic acid)
        2、商品名:
        3、药物类别:3.1类+3.1类
        4、规格:5mg、10mg
        5、剂型:片剂
        6、分属领域适应症
        本品临床试验的适应症为原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC,NDA)、非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH,Phase 3)、原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis,PSC)和肝硬化(Liver Cirrhosis,LC,Phase 3)。
        7、作用机制
        奥贝胆酸是一种胆汁酸类似物,它是法尼酯衍生物X受体激动剂(Farnesoid X Receptor agonist)。法尼酯衍生物X 受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用。发生胆汁淤积时,肝细胞内呈胆汁酸高负荷,而奥贝胆酸可以可激活FXR,介导调节反应以保护肝细胞不被毒性胆汁酸损害,调节胆汁和胆固醇的代谢。
        8、临床试验的安全性
        在已报道的所有不良反应中,至少5%的研究人群,瘙痒是奥贝胆酸和安慰剂唯一有显著性差别的问题。口服10mg治疗组有68%、调整10mg治疗组有56%、安慰剂组有38%的患者出现瘙痒。
        9、产品的优势分析
        (1)截至目前,熊去氧胆酸(UCDA)是唯一经循证医学证明对PBC治疗有效的单药药物。约有40%患者对UDCA应答欠佳。而对于肝硬化末期患者,肝脏移植是唯一的选择。因此胆汁性肝硬化是个远未被满足的领域。
        (2)非酒精性脂肪肝炎目前尚无任何获批的有效治疗药物。
(二)国内外上市销售数据
        不适用
(三)国外原研临床研究数据
        本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。
        主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。
基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。
        患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。
6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者调整到10mg剂量。
        调整治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。
        通过受试者分析,口服10mg治疗组和调整10mg治疗组均比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47%,46%和 10%; P < 0.0001)。
        口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),调整10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。
        口服10mg治疗组和调整10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(P均<0.001)。
二、市场销售情况
        无
三、国内外上市情况
        1、原研研发及上市情况
        Intercept已于2015年6月完成向FDA递交NDA(新药上市许可)的申请,申请适应症为原发性胆汁性肝硬化。PDUFA日期为2016年5月29日。
        2、国内批准上市情况
        国内尚未批准上市。
四、国内申报情况
        国内目前尚无任何企业申报本品。
五、专利情况
        1、化合物专利
        奥贝胆酸化合物专利未进入中国,因此中国无化合物专利。
        2、其它相关专利
        制备工艺及晶型专利:审中,到期时间:2033-12-27。
六、国内外临床发病率
        1、原发性胆汁性肝硬化(PBC)
        一般认为PBC是由于自身免疫性破坏,从而导致胆道阻塞,胆汁淤积,继而引起肝硬化。该病多见于中年妇女,起病隐袭,经过缓慢,食欲与体重多无明显下降,约10%的患者可无任何症状。故初期难以诊断,发现时往往已进展至一定程度。由于本疾病初期难以发现,故其流行病学暂时未明,一般认为在我国的发病率较低。但随着对本疾病的认识不断加深,诊断准确度逐渐提高,目前发现该病例逐渐增加。原发性胆汁性肝硬化的发展过程各不相同,无临床表现的病人在2~7年后可出现症状,病情缓慢进展提示病人可长期存活。有些病人10~15年仅有轻微的症状,其他在3~5年恶化。血清胆红素增高,伴有自身免疫紊乱,组织学变化不断进展提示预后不良。胆红素>6mg/dl(100μmol/L)生存时间<2年。
        2、非酒精性脂肪肝炎(NASH)
        NASH是属于非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中的一种, NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。普通成人NAFLD患病率10%~30%,其中10%~20%为NASH,后者10年内肝硬化发生率高达25%。
七、技术、工艺、设备情况
(一)技术、工艺难点
        1、原料药
        使用性状较好的Y009007作为申报起始原料,经两步化学合成步骤以及一步精制步骤,制得OCA成品。
        此外,本品API紫外吸收极弱,其质量研究是难点。
        2、制剂
        本品原料药有静电吸附效应,溶解性差,且制剂规格较小(5mg和10mg),在含量均匀度以及和原研产品溶出一致性方面有一定难度。
(二)主要设备、生产线情况
        1、原料药:需不锈钢氢化反应釜。
        2、制剂:口服固体片剂生产线。
(三)综合情况
        我公司目前已完成奥贝胆酸原料药的所有工艺研究,API中所有单一杂质皆不超过0.1%,总杂≤0.5%。路线总收率约30~40%。
质量研究方面,详细研究了起始原料、中间体和成品中潜在的杂质,共计研究约15~20个杂质。对API中的Pd残留和基因毒性杂质也进行了研究。
        此外,结合本品的结构特点,对起始原料、中间体和成品分别考察并选择了适当的分析检测器,最终,各物料的分析方法经过初步验证,皆可满足灵敏度的要求。
        制剂方面,目前已初步完成了与胺辅料相容性试验以及API的粉体学研究。